2018年3月23日，国际学术期刊《代谢-临床与实验》（Metabolism-clinical and experimental）在线发表了南京中医药大学医学与生命科学学院沈旭教授课题组和药学院胡立宏教授课题组与中国科学院上海药物研究所合作的最新研究成果。该项研究发现了具有良好降血糖活性的法尼醇X受体（FXR）高选择性小分子拮抗剂HS218，并利用其作为探针，探索了FXR拮抗剂调控肝糖异生的机制。
        FXR是胆汁酸代谢平衡的主要调控因子，近年来也被发现与糖代谢密切相关。研究表明，在动物水平激活FXR可降低小鼠的血糖及糖异生基因的表达，在细胞水平激活FXR可通过SHP抑制糖异生关键调控因子HNF4及FoxO1的活性，从而抑制糖异生。然而，对于拮抗FXR是否会抑制肝糖异生，目前依然存在一些争议。基于这一现状，研究人员开发了一种FXR特异性小分子拮抗剂HS218，并发现HS218可通过抑制肝糖异生、降低肝糖输出，进而改善db/db小鼠及HFD/STZ小鼠的血糖平衡。此外，利用HS218作为探针分子，对FXR调控糖异生的机制进行了深入探究。首次发现HS218可拮抗FXR与糖异生调控关键因子PGC-1α启动子的结合，进而抑制PGC-1α的活性，并降低其下游糖异生相关调控因子PPARα的转录；HS218对PPARα的抑制还可进一步激活AKT-FoxO1通路，以达到改善肝糖代谢的目的。该项研究成果为靶向FXR开发新型肝糖异生抑制剂提供了重要思路，同时为2型糖尿病的病理机制的进一步阐明提供了重要素材。
        该项研究由博士研究生徐鑫和史晓凡等共同完成。研究得到国家自然科学基金项目资助。
        全文链接：http://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(18)30088-X/fulltext